Ruolo dei recettori di membrana tirosin-chinasi (RTK) nell’omeostasi tissutale e nella progressione tumorale e mRNA biomarcatori nel carcinoma del colon-retto

Le ricerche si organizzano su due ambiti principali.

1. Il primo prevede l’identificazione di meccanismi molecolari attivati dai recettori di membrana tirosino-chinasi nel mantenimento fisiologico dell’omeostasi tissutale, mediante meccanismi di feedback trascrizionali, che risultano alterati nella progressione tumorale e nella risposta alle terapie con anticorpi monoclonali.
2. Il secondo filone si occupa di validare in clinica, quattro potenziali biomarcatori per lo screening e la diagnosi precoce del cancro del colon-retto. Questo progetto ha dato origine allo spin-off CELTIC Medical, con la co-partecipazione dell’Ateneo di Bologna e la NLC Ventures Netherlands B.V, per la commercializzazione del brevetto basato sul pannello "CELTiC".

Schema del Modello di lavoro

Ambiti di ricerca:

Recettori della famiglia ERBB - Modulation of EGFR signalling by cross-talk with other membrane receptor pathways.

Progetto di ricerca:

Il ruolo della senescenza indotta da IL-1 nell’inibizione dell’EGFR mediante anticorpi monoclonali.

Obiettivi di ricerca:

Il progetto è focalizzato sullo studio del ruolo di IL-1 nel mediare la resistenza alla terapia con anticorpi monoclonali, capaci di neutralizzare l’EGFR.

Oltre alle alterazioni genetiche, la resistenza acquisita alla terapia anti-EGFR può essere innescata da eventi non mutazionali mediati dall’attivazione di pathways alternativi, azionati dal farmaco.

Le nostre scoperte degli ultimi anni, hanno mostrato che a seguito del trattamento con cetuximab (CTX) i pazienti che non rispondono alla terapia presentano una produzione di IL-1, responsabile di un fenotipo post-senescente. L’ipotesi di lavoro prevede di combinare farmaci che inibiscano contemporaneamente sia EGFR che la via di IL-1,  come strategia terapeutica nei pazienti con cancro del colon-retto metastatico.

Immagini al microscopio confocale di uno sferoide tumorale

Progetto di ricerca:

Sviluppo di ‘decoy recombinanti’ per la neutralizzazione di fattori solubili nel microambiente tumorale.

Obiettivi di ricerca:

In questo progetto abbiamo costruito una proteina di fusione solubile, che abbiamo chiamato TRAP-Fc, comprendente il dominio extracellulare troncato del recettore IL1R. Il prodotto ricombinante TRAP-Fc conserva un legame ad alta affinità con le interleuchine IL1A e IL1B, con conseguente neutralizzazione nel microambiente tumorale.

Ambito di Ricerca:

Strategie ‘omiche’ per la medicina personalizzata.

Progetto di ricerca:

The autocrine loop of ALK receptor and ALKAL2 ligand is an actionable target in Consensus Molecular Subtype 1 colon cancer.

Obiettivi di ricerca:

L’inibizione farmacologica del recettore tirosino-chinasi ALK rappresenta un potenziale approccio terapeutico in pazienti con cancro del colon-retto appartenenti al Consensus Molecular Subtype 1.

Il recettore ALK nella sua forma wild-type e in seguito all’attivazione con il ligando ALKAL2 risulta responsabile di meccanismi di proliferazione, sopravvivenza e migrazione, aprendo la strada a nuove possibili strategie terapeutiche, in un particolare sottotipo di CRC.

Cellule KO per il recettore MET

Progetto di ricerca:

Il recettore MET regola il rimodellamento del cappuccio di actina perinucleare: implicazioni per l'instabilità genomica.

Obiettivi di ricerca:

Identificazione di un nuovo pathways a valle del recettore MET implicato nella modulazione delle fibre di actina perinucleari e conseguente impatto a livello di architettura nucleare, signaling cellulare e danno al DNA (instabilità genomica) durante la migrazione cellulare.

Ambiti di ricerca:

Valutazione di un nuovo metodo diagnostico per il cancro del colon retto.

Progetto di ricerca:

Realizzazione del CELTiC trial: studio multicentrico internazionale per la valutazione del pannello CELTiC nell’individuazione di neoplasie avanzate in individui FIT positivi.

Obiettivi di ricerca aggiornati:

L’attuale obiettivo prioritario è stimare le caratteristiche diagnostiche (sensibilità, specificità, valore predittivo positivo, etc.) del pannello di 4 mRNA marcatori ematici CELTiC (CEACAM6, LGALS4, TSPAN8 e COL1A2) per la rilevazione di: falsi positivi, lesioni a basso od elevato rischio o cancro del colon-retto in una coorte di soggetti risultati positivi al test di screening del sangue occulto fecale. Gli ulteriori obiettivi sono lo studio delle basi molecolari che portano alla differente espressione nel sangue dei 4 marcatori ematici del pannello CELTiC.

Collaborazioni

Alessandra Morselli, membro del team

Prof. Yosef Yarden, Weizmann Institute of Science, Israel

Prof. Ruth Palmer, University of Gothenburg, Gothenburg, Sweden

Prof. Yael Mosse, Perelman School of Medicine at the University of Pennsylvania, USA

Prof. Balazs Giorffy, Institute of Enzymology, Budapest, Hungary

Prof. Gabriele D’Uva, Department of Experimental, Diagnostic and Specialty Medicine (DIMES), University of Bologna

Prof. Andrea Ardizzoni, Department of Experimental, Diagnostic and Specialty Medicine (DIMES), University of Bologna

Prof. Michelangelo Fiorentino, Department of Experimental, Diagnostic and Specialty Medicine (DIMES), University of Bologna

Prof. Luigi Ricciardiello, Department of Medical and Surgical Sciences, University of Bologna,

Dott. Spartaco Santi, Institute of Molecular Genetics, National Research Council of Italy, Bologna, Italy